При дисгенезии гонад восстановление регенеративной функции. Дисгенезия гонад

.
Диагностика дисгенезия гонад

Различные формы дисгенезии гонад обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются особенностями клинической картины. Но для всех форм данной патологии имеются общие диагностические критерии. К ним относятся:

первичная аменорея;
отсутствие или резкое недоразвитие вторичных половых признаков , генитальный инфантилизм;
УЗИ-признаки дисгенетичных гонад;
высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, соответствующий постменопаузальному возрасту;
кариотип с аномальным набором половых хромосом, отсутствие или значительное снижение полового хроматина;
отрицательная проба с гестагенами, но положительная с эстрогенами и гестагенами;
гонады в виде соединительнотканных тяжей с элементами яичников (примордиальные фолликулы) или тестикул.

Лечение дисгенезия гонад

Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в кариотипе У-хромосомы. В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии У-хромосомы, необходимо их оперативное удаление. В настоящее время это производится с минимальным инвазивным вмешательством при лапароскопии.

Техника операции:

Через 5 мм канал в брюшную полость низводят скользящую петлю Редера и подводят ее к гонаде. Щипцы проводят сквозь петлю, захватывают ими яичник (гонаду) и, потягивая на себя, натягивают мезовариум. Петлю надевают на мезовариум и плотно затягивают ее с помощью аппликатора. Таким же образом на мезовариум, дистальнее от гонады, натягивают еще две петли и плотно затягивают их. Яичник (гонаду) отсекают ножницами с изогнутыми браншами и удаляют из брюшной полости целиком или по частям, в зависимости от его величины. Культю коагулируют.

При отсутствии в кариотипе У-хромосомы или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ), направленная на:

феминизацию фигуры, развитие полового оволосения , молочных желез, матки;
подавление уровня гонадотропинов;
циклические изменения в эндометрии с менструальноподобной реакцией;
профилактику эстрогендефицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний);
социальную адаптацию.

Заместительная гормональная терапия обычно начинается с применения эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 мг. в день или натуральные эстрогены (прогинова, эстрофем) по 1-2 таблетки в день в течение 21 дня. Такая терапия проводится в течение 2-3 циклов, в дальнейшем переходят к терапии эстрогенами и гестагенами.

Из гестагенов применяют дюфастон по 20 мг., утрожестан 200 мг., провера 20 мг., норколут 5-10 мг. в день с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.

После 25 лет можно назначать КОК, предпочтительнее трехфазные, имитирующие физиологические колебания гормонов яичников в организме (трирегол, тризистон, триквилар).

После 35 лет целесообразнее назначать натуральные эстрогены в сочетании с гестагенами, т. е. препараты, применяемые для ЗГТ в постменопаузе (фемостон, дивина и другие).

Гормональная терапия проводится длительное время, практически пожизненно, поэтому каждые полгода желательно делать перерыв на 1-2 месяца с назначением гепатопротекторов, витаминов.

Прогноз для жизни и здоровья при проведении ЗГТ благоприятный.

Восстановление генеративной функции весьма сложно, но возможно с использованием методов вспомогательной репродукции путем экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона в матку после подготовки эндометрия к имплантации.

Профилактика представляет определенные трудности, учитывая генетически обусловленную природу данной патологии.

Первичная аменорея без задержки полового развития

Пороки развития матки и влагалища.

Атрезия гимена или части влагалища:

Причина возникновения. Данный порок развития возникает в результате нарушения канализации нижнего отдела урогенитального синуса в период внутриутробного развития. Причины изучены недостаточно.

Клиническая картина. При атрезии гимена или части влагалища пациентки жалуются только на циклические боли внизу живота. Эти боли связаны с нарушением оттока менструальной крови и формированием гематокольпоса , скоплением крови в матке и трубах. При несвоевременной коррекции данного порока имеется риск развития наружного эндометриоза в результате ретроградной менструации.

Диагностика. Данный порок развития легко устанавливается при гинекологическом исследовании и эхографии малого таза.

Лечение. Хирургическое лечение атрезии гимена заключается в рассечении гимена (или поперечной перегородки), что нормализует менструальную, а в дальнейшем генеративную функцию. Более сложными являются операции по восстановлению частично атрезированного влагалища.

Аплазия матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера):

Аплазия матки часто сочетается с аплазией влагалища. Точно установлено, что в яичниках происходят нормальный фолликулогенез, овуляция и образование желтых тел. Это было доказано хирургами во время лапаротомии этим пациенткам, которую производили при операции кольпопоэза.

Клиническая картина. Пациентку беспокоит только отсутствие менструации. Важно помнить, что у 40% пациенток имеются пороки мочевыделительной системы.

Диагностика. При гинекологическом исследовании диагноз не представляет сложности в случае аплазии влагалища и матки. При аплазии только матки имеется нижняя треть слепо заканчивающегося влагалища, что подтверждается при вагиноскопии. УЗИ окончательно подтверждает диагноз, при этом определяются нормальных размеров яичники и отсутствие матки. Гормональные исследования малоинформативны: уровни гонадотропинов и половых стероидов - в пределах возрастных нормативов и циклически изменяются. Лапароскопия проводится не только с целью подтверждения диагноза, но и на этапах проведения хирургического лечения - кольпопоэза из тазовой брюшины или сигмовидной кишки. После пластической операции возможна половая жизнь. Генеративная функция возможна с помощью вспомогательных репродуктивных технологий с использованием суррогатной матки.

Необходимо помнить, что отсутствие матки при первичной аменорее бывает только в двух случаях:

при синдроме Майера-Рокитанского-Кюстнера (кариотип женский 46ХХ);
при синдроме тестикулярной феминизации (кариотип мужской 46ХУ).

Основным дифференциально-диагностическим критерием является определение кариотипа, который в последнем случае носит мужской характер (46ХУ).

Необходимо запомнить, что:

Первичная аменорея без ЗПР является результатом пороков развития, формирующихся на ранних этапах эмбриогенеза.
Диагностика причин аменореи основана на знании основ эмбриогенеза.
Терапия имеет паллиативный характер: не устраняя причины аменореи, пациенток адаптируют к условиям жизни в соответствии с ее женским фенотипом.

Синдром тестикулярной феминизации

С известным допущением к дисгенезии гонад можно отнести синдром тестикулярной феминизации (СТФ), поскольку термин «дисгенез» означает нарушение развития. Правда, при СТФ нарушается развитие не яичников , а тестикул.

Причина возникновения . Эта патология обусловлена структурным дефектом У-хромосомы. В результате тестикулы не способны к сперматогенезу и синтезу достаточного количества тестостерона. Практически отсутствует фермент 5α-редуктаза, превращающая тестостерон в биологически более активный дигидротестостерон. Но сохранена способность к образованию эстрогенов из андрогенов (процесс ароматизации тестостерона не нарушен). В результате этих процессов в ходе эмбрионального развития формируются наружные половые органы по нейтральному, женскому фенотипу: неполноценное укороченное влагалище, заканчивающееся слепо, матка - в виде мышечного валика или вообще отсутствует. Гонады расположены у стенок таза или (чаще) в паховых каналах и толще больших половых губ.

СТФ относится к редким формам ложного мужского гермафродитизма с неполноценными тестикулами, отсутствием матки и влагалища при мужском наборе хромосом 46ХУ.

Частота этого нарушения развития составляет 1 на 15 000 новорожденных.

Клиническая картина характеризуется описанными выше нарушениями развития наружных и внутренних половых органов, а также отсутствием полового и подмышечного оволосения. Молочные железы развиты правильно или гипопластичны. Их развитие происходит в результате достаточного образования эстрогенов из тестостерона, секретируемого неполноценными тестикулами.

Диагностика. Трудности в диагностике возникают только в том случае, если врач не знает о существовании такой патологии.

Для подтверждения диагноза определяют кариотип (46ХУ), половой хроматин, который отсутствует или резко снижен (менее 6%).

Определяется локализация гонад (паховые каналы, большие половые губы или полость таза).

Гормональные исследования не информативны.

Лечение. Обязательным этапом лечения является удаление неполноценных тестикул, поскольку более чем в 30% случаев в них развиваются злокачественные опухоли типа гонадобластомы. Как правило, необходимо формирование искусственного влагалища (кольпопоэз) из тазовой брюшины.

Пациентки с СТФ имеют чисто женскую психосоциальную ориентацию. После удаления гонад обязательно проводится длительная ЗГТ для профилактики атрофических изменений в урогенитальной, костной, сердечно-сосудистой системах. Можно применить КОК или препараты натуральных эстрогенов, используемые для лечения постменопаузальных нарушений.

Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной систем

Эта группа ЗПР объединяет нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) функционального и/или органического характера. Эти формы аменореи характеризуются низким содержанием гонадотропинов (менее 6 МЕ/л для ЛГ и ФСГ) и отсутствием циклической их секреции.

Данная форма аменореи может быть следствием недостаточного питания , хронических инфекций и интоксикаций, заболеваний почек, печени, анемии и проявлением другой патологии.

Конституциональная форма первичной аменореи. Около 10% среди прочих причин ЗПР составляет так называемая конституциональная форма ЗПР, часто наследственно обусловленная. Это форма первичной аменореи, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки: развитие молочных желез, полового оволосения и менархе начинается в возрасте старше 16 лет. Такое отсроченное половое созревание характерно для народов, населяющих северные регионы, носит конституциональный характер, что связано, очевидно, с климатическими, алиментарными факторами, и имеет наследственную природу.

Конституциональная форма первичной аменореи лечения не требует. Следует исключить другие возможные причины аменореи. Наиболее информативно для диагностики определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) крови, уровень которых соответствует пубертатному возрасту. Важное диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографической картине костей кистей, запястья и нижней трети предплечья. При этой форме ЗПР костный возраст на 2-4 года отстает от календарного.

Изолированная гонадотропная недостаточность. К функциональным нарушениям ГГС относят и особую форму ЗПР, при которой обнаруживают только изолированную гонадотропную недостаточность. Патогенез данной патологии до конца не изучен, не исключена ее генетическая обусловленность. Клиническая картина характеризуется евнухоидным телосложением, недоразвитием наружных и внутренних половых органов. При гормональном исследовании обнаруживают низкий уровень гонадотропинов. При УЗИ яичники уменьшены в размерах , с мелкими фолликулами. При гистологическом исследовании - фолликулы на стадии примордиальных и преантральных.

Лечение функциональных нарушений ГТС - заместительная гормональная терапия препаратами половых стероидов. Восстановление репродуктивной функции возможно только с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО). Заместительная гормональная терапия необходима для развития вторичных половых признаков и менструальных выделений, которые положительно влияют на психику женщины, подтверждая ее полноценность. Кроме того, ЗГТ ликвидирует проявления дефицита эстрогенов в сердечно-сосудистой и костной системах.

Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:

Краниофарингиома. Среди органических причин самой частой является краниофарингиома - опухоль, развивающаяся из ткани ножки гипофиза. Опухоль доброкачественная, часто подвергается кальцинозу, что облегчает ее диагностику на рентгенограмме черепа. Опухоль располагается супраселлярно.

Клиническая картина характеризуется сильными головными болями, неврологической симптоматикой.

Лечение оперативное.

Синдром Каллмана:

К редким формам органической патологии ГГС относится синдром Каллмана - сочетание первичной аменореи с аносмией, т. е. неспособностью вопринимать запахи. Эта патология обусловлена нарушениями гипофизотропной зоны гипоталамуса, в структурах которой секретируется ГнРГ, и, следовательно, гонадотропная недостаточность гипофиза имеет вторичный характер. На аутопсии при исследовании мозга была обнаружена полная или частичная агенезия обонятельной луковицы. Синдром аносмии-аменореи был описан Каллманом в 1944 г. и назван ольфакто-генитальной дисплазией. Исследования эмбриогенеза мозга показали, что нейроны гонадотропных рилизингов развиваются в обонятельной доле и оттуда мигрируют в передние отделы гипоталамуса в ходе роста и развития подкорковых структур мозга. Это объясняет странное на первый взгляд сочетание аменореи с аносмией.

Данная патология обусловлена генетически. Дефектный ген локализуется в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рециссивно.

Клиническая картина характеризуется инфантилизмом наружных и внутренних половых органов, отсутствием вторичных половых признаков и, как было отмечено, аносмией. Последнее облегчает диагностику.

Лечение - заместительная гормональная терапия. Хотя диагностика таких форм первичной аменореи и ЗПР не представляет трудности, установление причин нарушения функции ГГС достаточно сложно.

Все описанные формы клинически однотипны и характеризуются евнухоидным телосложением, значительным недоразвитием наружных и внутренних половых органов , существенным недоразвитием или отсутствием вторичных половых признаков. При гормональных исследованиях определяются низкие уровни гонадртропинов. Поэтому все эти формы первичной аменореи и ЗПР называют гипогонадотропными, в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для которых характерен гипергонадотропизм. Содержание эстрогенов в крови резко снижено. При УЗИ размеры яичников уменьшены за счет отсутствия полостных фолликулов, в строме содержатся в основном примордиальные и преантральные фолликулы. Выяснению причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и аносмия.

Гормональные пробы позволяют уточнить степень «заинтересованности» гипофиза. Так, например, увеличение уровня гонадотропинов после введения препаратов-агонистов ГнРГ свидетельствует о резервных возможностях гипофиза. Повышение уровня эстрадиола после введения гонадотропных препаратов - свидетельство потенциальной активности яичников.

Травматические повреждения шейки и тела матки

Атрезия цервикального канала:

Отсутствие менструаций является следствием травматичных внутриматочных манипуляций, выскабливания, при которых повреждается базальная мембрана эндоцервикса.

Клиническая картина. Клиническим признаком этой патологии является прекращение менструаций после аборта, диагностического выскабливания, удаления полипов цервикального канала и других манипуляций. Важный клинический симптом - циклические боли вследствие нарушения оттока менструальной крови.

Диагностика. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, клинической картины и УЗИ, проведенного при болях и выявляющего расширение полости матки и скопление в ней жидкости.

Лечение. Восстановление проходимости цервикального канала при зондировании, которое можно проводить амбулаторно.

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана):

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана) - следствие частых, грубых выскабливаний или эндометритов. Заподозрить эту патологию можно на основании анамнеза.

Клиническая картина. В отличие от атрезии цервикального канала, циклических болей при внутриматочных синехиях пациентки не отмечают.

Частой ошибкой практических врачей является поиск эндокринных нарушений при аменорее после аборта. В подобных случаях прежде всего следует исключить наличие синехии.

Диагностика. Уровень половых и гонадотропных гормонов - в пределах нормы, поэтому эту форму аменореи называют нормогонадотропной.

Данные трансвагинальной эхографии позволяют заподозрить Внутриматочные синехии.

Важное диагностическое значение имеет отрицательная проба с эстрогенами и гестагенами. При гистероскопии и гистеросальпингографии выявляется типичная картина внутриматочных синехии.

Лечение. Лечение хирургическое, заключается в рассечении спаек при гистерорезектоскопии.

При подозрении на инфекционный генез синдрома Ашермана (по данным анамнеза) производится выскабливание с последующим бактериологическим и микробиологическим исследованием. После рассечения внутриматочных синехии проводится антибактериальная терапия и в течение 3 месяцев циклическая гормональная терапия: эстрогены с 5-го по 15-й день цикла, гестагены с 16-го по 26-й день цикла. КОК применять не следует , так как они препятствуют пролиферации эндометрия.

Дисгенезия гонад может развиваться при кариотипе ХХ (чистая) и кариотипе 45,Х/46,XY (смешанная).

Дисгенезия гонад (кариотип XX)

У некоторых больных с нормальным женским фенотипом и генотипом в отсутствие каких-либо соматических признаков синдрома Тернера имеется патология половых желез, неотличимая от таковой у женщин с кариотипом 45,X. Это состояние называют чистой дисгенезией гонад или чистой дисгенезией яичников. Случаи с набором хромосом XX и дисгенезия гонад при кариотипе ХУ это два совершенно разных состояния, которые в одних и тех же семьях не встречаются.

Чистая дисгенезия гонад у детей диагностируется редко, поскольку маленькие девочки ни строением половых органов, ни ростом, ни какими-либо другими фенотипическими признаками не отличаются от здоровых детей. Однако в пубертатном периоде половые признаки у них не развиваются. Уровень гонадотропных гормонов в плазме повышен, а позднее закрытие зон роста обусловливает евнухоидный облик. При органов таза обнаруживаются тяжевидные гонады.

Проявление патологии у родных сестер, близкородственные браки между родителями и невозможность обнаружения мозаицизма - все это указывает на сцепленное с полом аутосомно-рецессивное наследование данного состояния. Оно наиболее распространено в Финляндии (1:8300 новорожденных девочек), где у больных выявлен ряд мутаций гена, кодирующего рецептор ФСГ. Среди мексиканских женщин с чистой дисгенезией гонад? кариотипом 46,XX такие мутации не обнаружены. В некоторых случаях этой патологии сопутствует нейросенсорная глухота (синдром Perrault). Наблюдался также случай сочетания чистой дисгенезии гонад с недостаточностью гормона роста и вирилизацией, что может быть отдельной генетической формой патологии. Вторая по распространенности причина первичной аменореи (частота 1:4000-1:5000 женщин) - синдром Майера-Рокитанского-Кюстера (агенезия производных мюллеровых протоков). Этот синдром в сочетании с дисгенезией гонад (кариотип 46,XX) был выявлен у 17-летней девочки с первичной аменореей и отсутствием развития молочных желез. Описан один случай дисгерминомы, содержащей гигантские клетки сцинцитиотрофобласта. Лечение первичного гипогонадизма в этих случаях сводится к заместительной терапии эстрогенами.

Дисгенезия гонад (кариотип 45,Х/46,XY)

Эту форму патологии называют смешанной дисгенезией гонад. Фенотип больных бывает разным - от напоминающего синдром Тернера до мужского (с уретрой в половом члене). Можно выделить три основных клинических фенотипа. Основной признак у детей - низкорослость. В 90 % пренатально диагностированных случаев рождались дети с нормальным мужским фенотипом.

У некоторых больных отсутствуют признаки вирилизации. Фенотип у них женский, и часто имеются проявления синдрома Тернера. Это состояние диагностируют в препубертатном возрасте при хромосомном анализе у низкорослых девочек или позднее, когда такой анализ проводят по поводу отсутствия полового развития. У больных имеются маточные трубы и матка. Гонады представляют собой недифференцированные тяжи, в которых нередко присутствует клеточная линия с набором хромосом ХУ. Тяжевидные гонады несколько отличаются от тех, которые обнаруживаются при синдроме Тернера: помимо соединительной ткани в них часто находят трубчатые или тяжевидные структуры, иногда - скопления гранулярных клеток и обычно - клетки первичной почки или клетки Бергера.

В других случаях вирилизация в препубертатном возрасте проявляется лишь клиторомегалией. Сохраняются производные мюллеровых протоков. Дальнейшей вирилизации в период полового развития не происходит. У таких больных обычно обнаруживается яичко в паховой области; вторая половая железа представлена тяжевидной гонадой. С обеих сторон присутствуют маточные трубы.

Большинство больных рождаются с половыми органами промежуточного типа. В губно-мошоночной складке с одной стороны локализуется яичко и семявыносящий проток, а на другой стороне - тяжевидная гонада. Несмотря на присутствие яичка, с обеих сторон обычно имеются маточные трубы. Почти всегда находят инфантильную или рудиментарную матку.

Дисгенезия гонад наблюдалась и при других кариотипах . Примерно у 25 % из 200 исследованных больных обнаружена У-хромосома-дицентрик (45,Х/46,Х). У некоторых имелся только фрагмент этой хромосомы, выявляемый с помощью У-специфических зондов. Причина разнообразия фенотипов при одинаковом генотипе (45,Х/46,ХУ) остается неясной.

Для детей с женским фенотипом выбор пола воспитания не представляет трудностей. Больных с небольшими признаками вирилизации обычно также относят к женскому полу. Ребенка с половыми органами промежуточного типа легко принять за больного с мужским псевдогермафродитизмом. В большинстве таких детей лучше воспитывать как девочек. В пользу такого выбора говорят небольшой рост больных, легкость хирургической реконструкции половых органов и возможность злокачественного перерождения гонад. У некоторых больных, которых наблюдали до зрелого возраста, кажущееся нормальным яичко оказывалось недифференцированным и, в конце концов, клетки Лейдига и Сертоли полностью утрачивали свои функции. В Австралии при обследовании 22 больных со смешанной дисгенезией гонад не было обнаружено никакой связи или корреляции между фенотипом или эндокринными сдвигами и строением половых желез.

Примерно у 25 % таких детей имелись опухоли гонад, как правило гонадобластомы. Генный локус гонадобластомы (GBY) расположен вблизи центромеры Y-хромосомы. Таким опухолям из зародышевых клеток предшествует рак in situ. Поэтому у всех больных, относимых к женскому полу, необходимо удалять обе гонады; у детей, которых решено воспитывать как мальчиков, удалению подлежит недифференцированная гонада.

Фенотип больного не зависит от доли клеток с набором хромосом 45,Х/46,XY. Раньше считали, что у всех детей с таким набором хромосом должны быть нарушения фенотипа. Однако мозаицизм 45,Х/46,XY обнаруживается лишь примерно у 7 % плодов с истинным хромосомным мозаицизмом.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Дисгенезия гонад - неполное развитие половых желез, т.е. недоразвитие яичек или яичников.

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формам задержки полового развития (ЗПР) человека.

1. Типичная дисгенезия гонад (синдром Шерешевского-Тернера, Морганьи-Тернера-Олбрайта, Улльрихи-Бонневи, яичниковый карликовый рост, агенезия половых желез). Синдром впервые описан в 1925 году.

Клинические признаки: наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхней части туловища, шеи у новорожденных; низкий рост; коренастость; широкая бочкообразная грудная клетка с широко расставленными, часто втянутыми сосками и сформированной грудиной; задержка появления вторичных половых признаков и менструаций, наружные половые органы гипопластичны, клитор нормальных, размеров, матка резко гипопластичная, влагалище длинное и узкое; шея короткая, низкая линия роста волос; лицо своеобразное - дети имеют вид стариков; недоразвитие нижней челюсти; аркообразное небо, зубы деформированы; пигментация век, птоз, косоглазие, эпикантус, поперечные складки на шее; аномалии костной системы (деформация позвоночника, остепороз), сердечно-сосудистой, выделительной систем; при кольпоцитологии атрофичный тип мазка, экскреция 17-КС в норме или уменьшена; половой хроматин отсутствует или процент резко снижен; при стертой форме имеется умеренно выраженное половое недоразвитие, первичная или вторичная аменорея; первичное бесплодие; низкий рост; вальгусная девиация локтевых суставов; короткая шея.

2. Чистая дисгенезия гонад (синдром Свайера). Синдром впервые описан в 1955 году.

Клинические признаки: наличие полового инфантилизма, высокого роста, соматических аномалий; женщины высокого роста, часто имеют евнухоидный тип тела; появление вторичных половых признаков не наблюдается; молоч¬ные железы отсутствуют или слабо развиты и пальпируются в виде комоч¬ков под ареолами; наружные и внутренние гениталии женского типа, гипоп-ластичны; оволосение скудное, характер его распределения женский; на месте яичников расположены гонадальные тяжи; у большинства кариотип неизменен, но встречается как мужской (46, ХУ), так и женский (46, XX); все больные являются лицами женского пола, который им присваивается с мо¬мента рождения, до периода полового созревания не подозревают о своем заболевании; у лиц с кариотнпом 46, ХУ может наблюдаться гипертрофия клитора, иногда значительное, матка в виде рудимента; у лиц с кариотипом 46, XX клиническое проявление полового инфантилизма может быть менее выражено, в отдельных случаях могут наблюдаться менструальноподобные выделения.

3. Смешанная, или атипичная, дисгенезия гонад.

Представляет собой переходную форму от типичной дисгенезии гонад к тестикулярмой феминизации и может рассматриваться как вариант истинного гермафродитизма.

При данной форме дисгенезии гонад имеет место различные нарушения в системе половых хромосом, степень нарушения дифференцировки половой железы может быть различной. Полная утрата или инактивация генов У - или Х-хромомосмы, определяющих пол, приводит к формированию гонадальных тяжей, которые часто представлены недифференцированной соединительной тканью. Гонады обычно лишены герминативного эпителия и не способны к росту и созреванию. Иногда в ткани тяжей обнаруживаются элементы яичка или яичника в зависимости от хромосомной конструкции.

Клинические признаки: заболевание обнаруживается сразу после рождения ребенка (неправильное строение наружных половых органов, требующего решения вопроса о половой принадлежности); строение наружных половых органов варьирует от типично женского до мужского, но чаще встречается генитальный тип (гипертрофия клитора, большие половые губы имеют вид мошонки, преддверие влагалища по женскому типу, вход во влагалище глубокий, воронкообразный); в период полового созревания появляются признаки маскулинизации и вирилизации, степень выраженности которых зависит от зрелости дисгенетического яичника; снижение тембра голоса, появление пушкового оволосения на лице; увеличение размеров клитора; половое оволосение выражено недостаточно и имеет женский характер распределения; довольно часто обнаруживается ткань молочной железы, но она развита недостаточно; при исследовании внутренних гениталий обнаруживается гипопластическая матка и трубы, на обычном месте яичников с одной стороны располагается недифференцированный тяж, с противоположной - гонада; экскреция эстрогенов снижена, 17-КС соответствует возрастному уровню; наблюдаются изме¬нения соматического развития, сходные при синдроме Шерешевского-Терне-на, но в отличие от последнего изменения внутренних органов встречаются крайне редко.

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

Пониженная задняя линия оволосения;
Грудная клетка, имеющая форму щита;
Большое число окрашенных родимых пятен;
Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
Складчатость шеи;
Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY , по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X /46. XY , у остальных - кариотип 46, XY , но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y -хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY -зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY /47, XXY .

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY -клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY , и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ип-силатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой - яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY , а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y -хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y -хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX , что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY -клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY ), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY ). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY . (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY -варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY ; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY ) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY , у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY . У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY -формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других - двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского